El ácido graso del aceite de palma puede estimular la propagación del cáncer / Scientists Discover Mechanistic Link Between Palm Oil Fatty Acid and Cancer Metastasis

Un estudio español realizado en ratones encontró que el ácido palmítico promueve la metástasis en los cánceres de boca y piel. Cuáles son los detalles del informe publicado en Nature

El 90% de las muertes por cáncer son debidas a la metástasis, es decir, a la expansión del tumor primario a otros órganos vitales. Por eso los expertos estudian cada vez más las causas de esta progresión y cómo evitarla.

Científicos del IRB Barcelona liderados por el investigador ICREA doctor Salvador Aznar-Benitah han descrito el mecanismo por el cual una dieta rica en ácido palmítico hace a las células tumorales más agresivas, con mayor capacidad de hacer metástasis. Los autores han identificado una serie de marcadores de la “memoria” que deja la exposición al ácido palmítico en las células tumorales: un cambio que hace que las células mantengan una mayor capacidad metastática, incluso meses después de estar expuestas al ácido graso y que podría estar relacionado con una mayor capacidad de estas células tumorales para inervarse.

En un reciente estudio publicado en Nature, científicos han demostrado cómo un ácido graso que se encuentra en el aceite de palma puede estimular la propagación del cáncer, en un trabajo que podría allanar el camino para nuevos tratamientos. El estudio, en ratones, encontró que el ácido palmítico promueve la metástasis en los cánceres de boca y piel.

En el futuro, este proceso podría dirigirse con medicamentos o planes de alimentación cuidadosamente diseñados, pero el equipo detrás del trabajo advirtió que los pacientes no se sometan a dietas en ausencia de ensayos clínicos.

“Hay algo muy especial en el ácido palmítico que lo convierte en un promotor extremadamente potente de la metástasis. Y creo que es demasiado pronto para determinar qué tipo de dieta podrían consumir los pacientes con cáncer metastásico que ralentizaría el proceso metastásico”, dijo el profesor Salvador Aznar-Benitah, del Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB) de Barcelona. El estudio se suma a la evidencia emergente de que la dieta se puede usar para mejorar los tratamientos contra el cáncer existentes porque las células tumorales dependen de manera desproporcionada de ciertos nutrientes o son necesarios en etapas críticas como la metástasis.

La investigación se basó en un trabajo anterior del mismo equipo que muestra que, dentro de un tumor, solo un pequeño subconjunto de células tiene la capacidad de diseminarse viajando fuera del tumor, alcanzando otros órganos y colonizándolos. Estas células cancerosas especializadas parecían depender en gran medida de los ácidos grasos y el último trabajo lo redujo al ácido palmítico, que se encuentra en el aceite de palma, pero también en una amplia variedad de alimentos como la mantequilla y el aceite de oliva. “En 2017 publicamos un estudio señalando que el ácido palmítico se correlaciona con un mayor riesgo de metástasis, pero no conocíamos el mecanismo. En este trabajo detallamos el proceso, desvelamos que existe un factor de “memoria” de la capacidad metastática y señalamos una vía terapéutica para revertirlo. Es esperanzador”, explicó Aznar-Benitah. Él y sus colaboradores encontraron que cuando se complementó el ácido palmítico en la dieta de los ratones, los cánceres de boca y piel tenían más probabilidades de propagarse.

Este aceite se usa en cosméticos, labiales, champú, cremas y se utiliza para elaborar alimentos como pizzas, galletitas y margarina. Otros ácidos grasos llamados ácido oleico y ácido linoleico (grasas omega-9 y omega-6 que se encuentran en alimentos como el aceite de oliva y las semillas de lino) no mostraron el mismo efecto.

Ninguno de los ácidos grasos evaluados aumentó el riesgo de desarrollar cáncer en primer lugar. El estudio sugirió que la exposición al ácido palmítico provocó cambios en la función de los genes en las células cancerosas que les permitieron detectar los ácidos grasos y consumirlos de manera más eficiente. La presencia de ácido palmítico también pareció enviar a las células cancerosas a un “estado regenerativo” que les permite formar redes de señalización más allá del tumor, que se sabe que es un paso crucial hacia la propagación.

Para que una célula tumoral pueda establecer una metástasis, primero debe desprenderse del tumor de origen, introducirse en los vasos sanguíneos o linfáticos, alcanzar otro órgano vital y sobrevivir y crecer allí. En este estudio, los autores han identificado que una dieta rica en ácido palmítico permite a las células tumorales crear una red neuronal alrededor del tumor. Las células tumorales más metastáticas (i.e. con una memoria) adquieren capacidad para llamar al sistema nervioso y la red neuronal que se forma alrededor del tumor genera un entorno regenerativo, que las células utilizan en su propio beneficio, para crecer y expandirse.

La metástasis sigue siendo la principal causa de muerte en los pacientes con cáncer y la gran mayoría de las personas con cáncer metastásico solo pueden tratarse, pero no curarse. Al comprender qué necesitan las células cancerosas para dar este salto, los científicos también identificaron formas de bloquear el proceso y están planeando un ensayo clínico de proteínas que interfieren con la respuesta del tumor al ácido palmítico.

Uno de los elementos clave en la formación de la red neuronal que favorece la metástasis son las llamadas células Schwann, que rodean y protegen a las neuronas. El trabajo publicado en la revista Nature muestra que, bloqueando a las células Schwann, por distintas vías, se inhibe la formación de esta red nerviosa, y la metástasis no tiene lugar. “Este descubrimiento abre nuevos caminos para la investigación y el desarrollo de terapias dirigidas a evitar específicamente la metástasis del cáncer que es, casi siempre, donde reside la mortalidad”, concluye la doctora Gloria Pascual, investigadora asociada del laboratorio de Células Madre y Cáncer del IRB Barcelona y co-primera autora del artículo junto a la doctora Diana Domínguez.

“Ese es un enfoque mucho más realista en términos de una terapia real, que no depende de si al paciente le gusta la Nutella o la pizza”, dijo Aznar-Benitah. “Jugar con las dietas es muy complicado”. El profesor Greg Hannon, director del Cancer Research UK Cambridge Institute, también comentó el trabajo: “Este es un estudio riguroso y completo que sugiere que la exposición a un componente importante del aceite de palma cambia de manera duradera el comportamiento de las células cancerosas, haciéndolas más propensas a progresar desde el punto de vista local. a una enfermedad metastásica potencialmente letal. Dada la prevalencia del aceite de palma como ingrediente en los alimentos procesados, este estudio proporciona una fuerte motivación para realizar más estudios sobre cómo las elecciones dietéticas influyen en el riesgo de progresión del tumor”.

Helen Rippon, directora ejecutiva de Worldwide Cancer Research, indicó: “Este descubrimiento es un gran avance en nuestra comprensión de cómo la dieta y el cáncer están vinculados y, quizás lo más importante, cómo podemos utilizar este conocimiento para iniciar nuevas curas para el cáncer. Se estima que la metástasis es responsable del 90% de todas las muertes por cáncer, es decir, alrededor de 9 millones de muertes al año en todo el mundo. Aprender más sobre lo que hace que el cáncer se propague y, lo que es más importante, cómo detenerlo es el camino a seguir para reducir estos números”.

Este trabajo se ha llevado a cabo utilizando las últimas tecnologías de single cell ARN sequencing y positional ARN sequencing, que han permitido caracterizar en detalle la composición de las distintas células que estructuran el tumor. Es una de las primeras veces que se utiliza la tecnología de positional RNA-seq para estudiar la composición celular de las metástasis. El estudio ha contado con la colaboración del grupo del Dr. Ali Shilatifard (Feinberg School of Medicine – Northwestern University), quien ha co-liderado el trabajo. También han participado los laboratorios del Dr. Holger Heyn (CNAG-CRG), Dr. Ramin Shiekhattar (Sylvester Cancer Center, University of Miami), Dra. Coro Bescós (Hospital Vall d’Hebrón) y Dra. Neus Prats (Histopatología, IRB Barcelona).

Scientists Discover Mechanistic Link Between Palm Oil Fatty Acid and Cancer Metastasis

A new study headed by researchers at the Institute for Research in Biomedicine (IRB) has uncovered how palmitic acid (PA)—a fatty acid commonly found in palm oil—alters the cancer genome, increasing the likelihood that cancer will spread. Other types of fatty acid, including the omega 6 and omega 9 fatty acids found in foods such as olive oil and flax seeds, didn’t have this prometastatic effect. The scientists, headed by Salvador Aznar-Benitah, PhD, ICREA researcher and head of the IRB Stem Cells and Cancer lab, say that while much more research is needed, their results suggest that a diet low that is in palmitic acid could feasibly be effective in slowing down the metastatic process. Aznar-Benitah is co-founder of a company that is developing antibody therapies targeting the underlying process, projects that a clinical trial could start within the next couple of years.

Reporting on their preclinical research in Nature, the team concluded, “… our findings not only underscore the long-term health risks associated with a diet rich in PA regarding metastatic progression, but also provide mechanistic insights to identify new epigenetic- and neural/glial-related therapeutic strategies to attenuate and prevent distant dissemination.” Their paper is titled, “Dietary palmitic acid promotes prometastatic memory via Schwann cells.”

Metastasis, the spread of cancer, remains the main cause of death in cancer patients and the vast majority of people with metastatic cancer can only be treated, but not cured. There may be different factors that impact on metastasis, the authors noted. “Metastatic growth from primary tumors is multifactorial and may be dependent on nongenetic factors, including lifestyle.” For example, they pointed out, high-fat diets promote tumorigenesis in preclinical models of cancer, while obesity has been linked with high aggressiveness of certain types of cancer. Other studies suggest that altered uptake and metabolism of fatty acids (FAs) drives cancer progression.

FAs are the building blocks of fat in our body. And while metastasis may be promoted by FAs in our diet, the mechanism responsible isn’t clear, nor is it known whether all FAs contribute to metastasis. The authors further noted, “Fatty acid uptake and altered metabolism constitute hallmarks of metastasis, yet evidence of the underlying biology, as well as whether all dietary fatty acids are prometastatic, is lacking.”

To address these questions, the team carried out a series of studies, comparing the effects of different FAs, PA, oleic acid (OA), or linoleic acid (LA) on primary tumor formation and on metastasis, in mice. The results showed that PA promoted metastasis in oral carcinomas and melanoma skin cancer, whereas OA and LA did not have the same effect. None of the fatty acids tested affected the risk of primary tumor formation.

The studies showed that when palmitic acid was supplemented into the diet of mice, it not only contributed to metastasis, but also exerted long-term effects on the genome. Cancer cells that had only been exposed to palmitic acid in the diet for a short period of time remained highly metastatic, even when the palmitic acid had been removed from the diet. “Tumors from mice that were fed a short-term palm-oil-rich diet, or tumor cells that were briefly exposed to PA in vitro, remained highly metastatic even after being serially transplanted (without further exposure to high levels of PA),” they wrote.

The researchers discovered that this “prometastatic memory” was linked to epigenetic changes that altered the function of metastatic cancer cells and allowed them to form a neural network around the tumor to communicate with cells in their immediate environment and to spread more easily. “Our results indicate that dietary PA not only stimulates metastasis, but that it also does so in a long-term stable manner through a transcriptional state that stimulates intratumoral Schwann cells,” they wrote.

The results suggested that the intratumoral Schwann cells activated by metastatic cells exposed to PA adopt what they termed “a proregenerative state” related to the secretion of a specialized extracellular matrix, and when this occurs, it involves communication with a neuropeptide, galanin, which that is secreted by CD36+ metastatic cells. “This PA-induced prometastatic memory requires the fatty acid transporter CD36 and is associated with the stable deposition of histone H3 lysine 4 trimethylation by the methyltransferase Set1A (as part of the COMPASS complex (Set1A/COMPASS)),” they continued.

By understanding the nature of prometastatic cell communication, the researchers have also uncovered a way to block it. Aznar-Benitah is co-founder of startup ONA Therapeutics, which is developing first-in-class antibody therapies for metastatic cancer. An initial trial testing a candidate antibody therapeutic in different forms of cancer is projected to start within a couple of years.

Aznar-Benitah commented, “I think it is too early to determine which type of diet could be consumed by patients with metastatic cancer that would slow down the metastatic process. That said, based on our results one would think that a diet poor in palmitic acid could be effective in slowing down the metastatic process, but much more work is needed to determine this … We are not concentrating on this direction of research; instead, we are focusing on new potential therapeutic targets that we could inhibit and that could have a real therapeutic benefit for the patient irrespective of their diet.

“If things keep on going as planned, we could start the first clinical trial in a couple of years. I am very excited about this and we are investing a lot of effort to generate the best possible therapy that cancer patients will hopefully be able to benefit from in the nearby future.”

Helen Rippon, PhD, chief executive at Worldwide Cancer Research, which part-funded the reported research, commented, “This discovery is a huge breakthrough in our understanding of how diet and cancer are linked and, perhaps more importantly, how we can use this knowledge to start new cures for cancer.” Metastasis is estimated to be responsible for 90% of all cancer deaths—nine million deaths per year globally, she noted. “Learning more about what makes cancer spread and—importantly—how to stop it is the way forward to reduce these numbers. Discovery research like this is incredibly exciting because it marks the beginning of a journey that will ultimately lead to more lives saved and more time spent with loved ones. We are all very excited to see the results from this clinical trial and the future impact these findings might have on people with metastatic cancer.” Source: The Wistar Institute