Antirretroviral mejora capacidad cognitiva en ratones con síndrome Down / HIV drug may improve cognitive function in people with Down syndrome

BARCELONA.- Un fármaco antirretroviral común para tratar el VIH, la lamivudina, mejora la capacidad cognitiva en ratones con síndrome de Down, según un estudio que publica hoy la revista Journal of Cellular and Molecular Medicine.

El estudio fue realizado en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, en Barcelona (este de España), que ahora iniciarán un ensayo clínico para probarlo en humanos.

La investigación pone de relieve el potencial de la lamivudina, u otros fármacos capaces de bloquear la misma diana terapéutica, para mejorar el deterioro cognitivo del síndrome de Down, aunque los investigadores admiten que hay que hacer aún estudios clínicos para confirmar que el fármaco provoca un efecto similar en los seres humanos.

El síndrome de Down es una condición causada por la presencia de un cromosoma extra en el genoma humano, que contiene 23 pares de cromosomas, pero, en el caso de las personas con este síndrome, hay una de estas parejas que, en vez de dos, presenta tres copias del cromosoma número 21.

Además de otros problemas, las personas con síndrome de Down también tienen un mayor riesgo de padecer Alzheimer, puesto que el cromosoma 21, que tienen triplicado, contiene los genes de una proteína relevante para esta enfermedad, la proteína precursora amiloide (APP), que se acumula en el cerebro generando agregados proteicos que causan la alteración de la función cerebral.

Estos agregados proteicos son comunes en la mayoría de las personas mayores de 40 años con síndrome de Down, sin que haya hasta ahora un tratamiento preventivo.

Ahora, los resultados de este estudio apuntan a una posible vía de tratamiento con fármacos y sitúan a los retrotransposones como una posible diana terapéutica para el síndrome de Down, según explicó el director del IrsiCaixa, Bonaventura Clotet.

Los retrotransposones son segmentos de ADN que cambian su ubicación dentro del propio genoma creando copias de ARN de sí mismos para salir de la zona del genoma donde están ubicados y convertirse de nuevo en ADN para poder volver a insertarse en el genoma, pero ya en otro lugar.

Dichos segmentos pueden insertarse en áreas específicas del genoma y, por casualidad, posicionarse en regiones promotoras de genes asociadas a enfermedades neurodegenerativas, potenciando su actividad.

Según Clotet, la actividad de estos segmentos de ADN para saltar de un sitio a otro del genoma aumenta con la edad.

«Además, los retrotransposones presentan algunas similitudes con el VIH ya que, al igual que este virus, necesitan pasar de ADN a ARN, y a la inversa, para hacer copias de sí mismos», desglosó el especialista.

De este modo, los investigadores se plantearon la hipótesis de que el uso de moléculas capaces de inhibir la replicación del VIH –como la enzima transcriptasa inversa– también podría funcionar para bloquear los retrotransposones.
«Tanto el VIH como los retrotransposones necesitan la misma molécula para hacer copias de sí mismos: la enzima transcriptasa inversa», detalló Clotet.

La comunidad científica había demostrado que la lamivudina, un inhibidor de esta enzima que ya se utiliza contra el VIH, disminuía la activación de los retrotransposones en ratones de edad avanzada, por eso pensaron que su uso también podría ser útil para contrarrestar el deterioro cognitivo asociado al síndrome de Down.

Para demostrarlo, trataron con lamivudina durante cuatro meses ratones con síndrome de Down, mientras que otro grupo se utilizó como control y únicamente recibió agua.

Experimentaron los comportamiento diseñados para comprobar la actividad locomotora, memoria de reconocimiento y ansiedad, y descubrieron que los ratones que recibían lamivudina mostraban mejores capacidades cognitivas.

La investigadora del CRG Mara Dierssen aportó que los resultados del estudio plantean la hipótesis de que los beneficios observados gracias a la lamivudina podrían deberse a su efecto sobre una o más variantes del gen APP.

«Nuestro trabajo pretende apoyar a personas con síndrome de Down y a sus familias ofreciéndoles más opciones para vivir de forma independiente, en particular a los afectados por la enfermedad de Alzheimer en fase inicial», puntualizó Dierssen.

«Seguimos necesitando tratamientos farmacológicos que ayuden de forma consistente a mejorar las funciones de memoria, atención y lenguaje, o a prevenir el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento en personas con síndrome de Down», agregó.

Este estudio «es un paso más para cambiar esta situación», ya que revela que la actividad de los retrotransposones es un mecanismo interesante que hay que estudiar no solo en el envejecimiento, sino también en los trastornos del neurodesarrollo.

El siguiente paso que se plantean los investigadores es iniciar ensayos clínicos con el fármaco en personas con síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer.

EFE

HIV drug may improve cognitive function in people with Down syndrome

BARCELONA, Spain — A drug for treating HIV may also have the ability to help individuals with Down syndrome who deal with cognitive impairment. Researchers say tests on mice reveal that lamivudine improves cognition, which is a key problem for people with the genetic condition.

Lamivudine is a prescription medication approved for use in the United States to treat HIV infections in both adults and children. Researchers are hoping to start clinical trials in human patients in a near future.

What is Down syndrome?
People with the condition have an extra chromosome in their bodies. Typically, a child only has 46 chromosomes at birth. However, babies with Down syndrome have an extra copy of the 21st chromosome.

Unfortunately, this copy leads to children having mild to moderate intellectual disability, including problems with memory, speech, and attention span. During adulthood, these individuals also experience accelerated aging, which leads to cognitive decline more rapidly than in other older adults.

This puts people with Down syndrome at a much higher risk for the development of Alzheimer’s disease later in life. Specifically, researchers say chromosome 21 carries a gene — amyloid precursor protein (APP) — that creates amyloid proteins. Previous studies have shown that these proteins build up in the brain and lead to declining mental performance.

Amyloid accumulation is a common problem in most adult Down syndrome patients over the age of 40.

How do doctors treat patients with Down syndrome?
Currently, one of the few options available to help people with Down live independently is a psychosocial intervention like cognitive stimulation therapy. Study authors note that there are no drug treatments that can do this at the moment.

However, scientists are now looking at targeting retrotransposons in Down syndrome research. Retrotransposons are segments of DNA which change location inside a genome. The segments do this by making RNA copies of themselves, which then jump into another location on a DNA strand. Through this process, retrotransposons are able to insert themselves into specific genomes and position themselves in gene-promoting regions which have a connection to neurodegenerative diseases. This actually enhances their activity in the body.

The speed at which retrotransposition takes place also increases as someone gets older and more cells die off. This is where the connection to HIV comes in. Retrotransposons are similar to the virus, as they replicate rapidly inside cells.

Blocking retrotransposons may treat Down syndrome
Since lamivudine helps to inhibit HIV from replicating, the researchers examined the drug’s ability to do the same with retrotransposons in mice.

“Both HIV and retrotransposons need the same molecule to make copies of themselves: the reverse transcriptase enzyme,” explains Dr. Bonaventura Clotet, Director of the IrsiCaixa AIDS Research Institute, in a media release.

“We know that lamivudine, a reverse transcriptase inhibitor used against HIV, was shown in aged mice to decrease the activation of retrotransposons which could be linked to age-associated disorders. Therefore, we thought that it could be useful to counteract the cognitive impairment associated with Down syndrome.”

The team used Ts65Dn mice, which are the most studied Down syndrome animal models available for research. Over four months, one group of mice received lamivudine treatments, while a control group only consumed a placebo (water).

During behavioral experiments testing their motor activity, memory, and levels of anxiety, the team found mice on lamivudine enjoyed greater levels of cognitive function. Researchers believe the drug is targeting at least one variant of the APP gene.

“Our work aims to support people with Down syndrome and their families by providing them more options to live independent lives, particularly those affected by early-stage Alzheimer’s disease,” says Dr. Mara Dierssen, researcher at the Centre for Genomic Regulation in Spain.

“We still need pharmacological treatments that consistently help improve memory, attention and language functions, or prevent cognitive decline associated with ageing. This study is one step aiming to change that, revealing retrotransposition as an interesting mechanism to pursue not only in ageing but also in neurodevelopmental disorders,” Dr. Dierssen concludes.

by Chris Melore